Η λειτουργία του σύμφωνα με πληροφορίες ξεκίνησε το έτος 1937 σε κτίριο 1379,52τμ. με δωρεά 26.000.000 δραχμών του Κωνσταντίνου Σισμάνογλου. Με τη δωρεά αυτή κτίστηκε η παλαιά πτέρυγα του Νοσοκομείου, η οποία προοριζόταν για τους απόρους και λειτούργησε από το 1937 μέχρι και το 1939, οπότε στη συνέχεια δωρίστηκε από τον Κων. Σισμάνογλου στο ελληνικό κράτος.
Στο νεόδμητο Σισμανόγλειο Νοσοκομείο Κομοτηνής, λειτουργούσε αρχικά Παθολογική Κλινική με 40 κρεβάτια και Γενικό Αρχίατρο τον Α. Φλώκο, Χειρουργική Κλινική με 20 κρεβάτια και Διευθυντή της Κλινικής τον ιατρό Κ. Σκούρα, Μαιευτική Κλινική με 10 κρεβάτια και Διευθυντή της Κλινικής τον ιατρό Ιωάννη Κεραμέα καθώς και δύο (2) Εργαστήρια, το Μικροβιολογικό με προϊστάμενο τον ιατρό Γ. Καρύτσογλου και το Ακτινολογικό με προϊστάμενο τον ιατρό Γ. Κιρτζή.
Στοιχεία περί του Οργανισμού λειτουργίας του υπάρχουν από το έτος 1956. Από το έτος 1956 λειτουργούσε στο ίδιο κτίριο με πέντε (5) κλινικές, ήτοι: Παθολογική, Χειρουργική, Μαιευτική – Γυναικολογική, ΩΡΛ, και Οφθαλμολογική με τα αντίστοιχα αυτών εξωτερικά ιατρεία και δύο (2) Εργαστήρια, το Μικροβιολογικό και το Ακτινολογικό.
Το 1974 ενσωματώθηκε στο υπάρχον η νέα πτέρυγα που κατασκευάσθηκε από το Δημόσιο, διαρρυθμίστηκαν και εκσυγχρονίστηκαν οι παλαιές εγκαταστάσεις και αναπτύχθηκαν επί πλέον των λειτουργούντων και οι κλινικές: Παιδιατρική, Καρδιολογική, Ουρολογική, Λοιμωδών Νόσων, το Τμήμα Αναισθησιολογίας και το Εργαστήριο του Σταθμού Αιμοδοσίας.
Το 1978 προστέθηκαν το Αντιφυματικό Ιατρείο και το Τμήμα Προώρων.
Είναι συνολικής δυναμικότητας 200 κλινών, με τρεις τομείς:
- τον Παθολογικό, 100 κλινών
- τον Χειρουργικό 100 κλινών
- τον Εργαστηριακό
- τα διατομεακά τμήματα Επειγόντων Περιστατικών και Ημερήσιας Νοσηλείας
Ο Παθολογικός Τομέας διαρθρώνεται στα Τμήματα:
- Παθολογικό
- Καρδιολογικό
- Παιδιατρικό
- Λοιμωδών Νόσων (Δερματολογικό – Φυματιολογικό)
- Μονάδες Εμφραγμάτων
- Αντιφυματική
- Τεχνητού Νεφρού
Ο Χειρουργικός Τομέας διαρθρώνεται στα Τμήματα:
- Χειρουργικό
- Ορθοπεδικό
- Ουρολογικό
- Οφθαλμολογικό
- Ω.Ρ.Λ.
- Μαιευτικό – Γυναικολογικό
- Αναισθησιολογικό
- Τις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας και Ανάνηψης
Ο Εργαστηριακός Τομέας διαρθρώνεται στα Τμήματα:
- Μικροβιολογικό
- Βιοχημικό
- Ακτινοδιαγνωστικό
- Αιματολογικό
- Αιμοδοσίας
- Φαρμακευτικό
Στους τομείς λειτουργούν τακτικά εξωτερικά Ιατρεία αντιστοίχων ειδικοτήτων των Ιατρών που υπηρετούν στο Νοσοκομείο. Επίσης στο χώρο του Νοσοκομείου στεγάζεται και η Επαγγελματική Σχολή (ΕΠΑ.Σ.) Βοηθών Νοσηλευτών.
Στη συνέχεια ο ρόλος του έπαψε να είναι ενός απλού Νομαρχιακού νοσοκομείου δεδομένου ότι ήταν πάνω στον οδικό άξονα Θεσσαλονίκης – Τουρκίας και εξυπηρετούσε άριστα όλα τα προσερχόμενα περιστατικά, τροχαία και μη, όχι μόνο σε Έλληνες αλλά και σε ξένους ταξιδιώτες. Η ποιότητα των παρεχομένων υπηρεσιών υγείας σε συνδυασμό με το σταδιακό κλείσιμο των τεσσάρων κλινικών οδήγησε στην προβολή του όχι μόνο στην περιοχή της Ροδόπης αλλά σε πολύ μεγαλύτερο γεωγραφικό χώρο.
Σήμερα ο ρόλος που καλείται να εκτελέσει είναι από τους πιο δύσκολους των Νοσοκομείων της περιφέρειας, δεδομένου ότι βρίσκεται σε απόσταση μόνο 1000 μέτρων από τον κάθετο άξονα που θα συνδέει τα Ελληνοβουλγαρικά σύνορα με την Εγνατία οδό και λόγω της αλματώδους (δυσανάλογης) πληθυσμιακής ανάπτυξης της Κομοτηνής που προήλθε από επαναπατρισμό πολιτικών προσφύγων και υποδοχή παλλινοστούντων Ποντίων.
Η βελτίωση – εκσυγχρονισμός των κτιριακών εγκαταστάσεων, η συνεχής βελτίωση του Ιατροτεχνολογικού Εξοπλισμού και η προσπάθεια όλου του προσωπικού για προσφορά των καλύτερων υπηρεσιών υγείας που αρμόζουν στη σημερινή κοινωνία θα σηματοδοτήσουν το νέο ρόλο του Νοσοκομείου.
